HER2+升沉性患者的永恒糊口或与转念性T细胞活性接头步非烟 足交。

HER2阳性（HER2+）乳腺癌约占一齐乳腺癌的15%-20%，患者预后每每较差[1]。尽管曲妥珠单抗连合化疗梗概显赫改善患者的疗效和延迟糊口期（OS），但大多数患者会发生疾病发扬[2，3]。有照料发现，部分患者可赢得永恒糊口（≥5年），但决定这种永恒应对的影响身分尚不解确。近期，Breast Cancer：targets And Therapy杂志发表了一项回来性照料成果[4]，旨在探讨HER2+升沉性乳腺癌患者的临床结局与免疫记号物（包括浸润淋巴细胞）之间，以及与曲妥珠单抗连合化疗后永恒缓解之间的接头。本文特此整理，以飨读者。

图1 照料封面

材料与枢纽

临床病理特征

照料纳入了1995年至2012年间确诊为HER2+升沉性乳腺癌并接管曲妥珠单抗连合化疗的患者。纳入圭臬包括：年齿18-80岁；HER2+升沉性乳腺癌；无本身免疫性疾病史；未尝使用免疫阻碍药物；左证调治应对工夫将患者分为永恒缓解组（调治抓续工夫≥2年）和短期缓解组（调治抓续工夫<2年）。摒弃圭臬为：会诊为第二原发肿瘤。照料评估了肿瘤类型和分级、淋巴管浸润和神经周围浸润、淋捧场受累情况、升沉灶的部位以及所接管的调治神色。本照料罢职《赫尔辛基宣言》的原则，并已赢妥当地病院伦理委员会的批准。

免疫组化查验

选拔合乎的石蜡包埋组织块进行免疫组化（IHC）检测，并由两位对患者临床府上不知情的病理学家孤独进行组织病理学评估，采纳评分系统评估FOXP3的免疫反映性：计数肿瘤微环境中FOXP3+淋巴细胞的数目，左证每高倍视线（HPF）中阳性细胞数将抒发水瓜分为低抒发（<20个细胞/HPF）和高抒发（≥20个细胞/HPF）。此外还计数了每个HPF中浸润肿瘤的扫数CD3+T淋巴细胞。若是每个HPF中存在50个或更多CD3+T淋巴细胞，则觉得存在T细胞紧密浸润（图2）。HER2+界说为IHC染色成果为3+或2+，且同期伴有原位杂交（FISH，HER-2/CEP17比率>2.2）阳性成果。左证IHC染色成果，雌激素受体（ER）阳性率≥10%界说为ER阳性；1%-10%为弱ER阳性；<1%为ER阴性。

图2 （A）低CD3+T细胞浸润样本（DAB×200）；（B）CD3+T细胞密度高（DAB×200）

统计分析

照料数据使用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。定量数据采纳χ²检修进行相比，非参数数据采纳Mann-Whitney U检修进行相比；触及两组以上数据则采纳非参数Kruskal-Wallis检修进行相比。OS界说为一线曲妥珠单抗调治肇始日历与因乳腺癌赔今日历（或仍存活患者的终末随访日历）之间的工夫。无发扬糊口期 （PFS） 界说为一线曲妥珠单抗调治肇始日历与初度疾病发扬和/或赔今日历之间的工夫。

次第2023年1月，照料者对仍存活患者的糊口景况进行了评估并纪录。永恒缓解界说为一线曲妥珠单抗调治至少2年且疾病无发扬。永恒糊口界说为OS跨越5年（60个月）的患者。此外，采纳Kaplan-Meier法和Log-rank检修对OS和PFS进行了忖度和相比，应用多变量Cox比例风险模子笃定改良后的风险比（HR），并将显赫性水平设定为P<0.05。

照料成果

照料纳入98例HER2+升沉性乳腺癌患者，平均年齿为50.1±10.3岁（30岁-79岁）。次第数据分析时，26.5%的患者存活，73.5%的患者赔本。平均随访工夫为97.9±53.8个月（12个月-237.4个月）。患者基线特征见表1。

表1 患者的东说念主口统计学和组织病理学特征

针对患者一线调治的临床疗效分析理会步非烟 足交，24.5%的患者赢得彻底缓解（CR），61.2%的患者赢得部分缓解（PR），14.3%的患者疾病巩固（SD）或发扬（PD）。75%的患者（n=74）不雅察到永恒缓解。Kaplan-Meier糊口分析理会，总糊口期与彻底缓解之间存在统计学显赫接头性，Log-rank检修P值为0.008（图3）。

图3 不吞并线曲妥珠单抗调治反映的患者糊口弧线（Log rank，p=0.008）

患者平均PFS为50.3±26.9个月（1个月-163个月），平均OS为88.8±59.4个月（12个月-272个月）。68%的患者（n=67）OS跨越5年，25%（n=24）的患者OS跨越10年。年青与OS改善之间存在接头性（p=0.006）（图4）。

图4 不同庚齿患者的糊口弧线（Log rank，p=0.006）

IHC检测理会：67例（68.3%）患者为ER阳性，51例（52%）患者为PR阳性，68例（69.4%）患者为ER或PR阳性。C-erbB2阳性率范围为20%-100%，平均值为76.1%±22.7%；Ki-67增殖指数范围为15%-90%，平均值为34.7%±22%。仅在39例病例中进行了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）免疫表型评估，扫数病例均抒发CD3+T淋巴细胞，且TILs中至少存在一个FOXP3+（Treg）。照料者针对这39例病例亚组样本进行了CD3和FOXP3染色（表2）。14例患者（35.8%）OS跨越5年，28例患者（71.7%）为永恒缓解。分析理会，LTS的TILs中抒发CD3的T细胞水平较高，FOXP3+Treg密度更高，两者均具有统计学兴致兴致。相背，永恒缓解与CD3或FOXP3抒发之间无关联性。

表2 IHC和分子学发现

Cox比例风险模子揭示了多样参数对永恒缓解接头结局的影响（见表3）。统计分析理会，绝经景况（p=0.925）、脏器/非脏器受累（p=0.710）、局部复发（p=0.668）、扶植化疗（p=0.189）、扶植放疗（p=0.255）、扶植激素调治（p=0.792）和手术类型（切除术/保乳术/根治性乳腺切除术，p=0.715）均无统计学兴致兴致。在永恒缓解病例中，对运行多学科调治达到CR和PR景况被觉得是糊口的显赫影响身分（p=0.008）。24例一线调治达CR的患者中有17例存活（70.8%）；而在57例达PR的患者中，只消16例存活（28%）。

表3 永恒缓解患者的Cox比例风险模子（n=53，54.1%）

总体而言，年齿较轻（p=0.006）、CD3阳性率较高（p=0.041）、FOXP3阳性率较高（p=0.025）、达CR/PR（p=0.008）以及对曲妥珠单抗调治永恒应对（p=0.001）的患者，举座OS较长。

图5 不同CD3+T细胞阳性率下的患者糊口弧线（Log rank，p=0.041）

图6 不同FOXP3+T细胞阳性率下的患者糊口弧线（Log rank，p=0.025）

总结与解读

本照料中，24.5%的患者达到CR，61.2%达到PR。全体患者的中位PFS为50.3个月，中位OS为88.8个月。75%（n=74）的患者理会永恒缓解，其中54%的患者OS跨越5年，31%跨越10年。永恒缓解患者的中位PFS为57.3个月，中位OS为97个月。98个月随访中，70.8%的永恒缓解患者达到CR，28%达到PR。永恒缓解患者中，赢得CR且年齿较轻者OS更长。此前Witzel等的一项照料理会，永恒缓解患者中位PFS为54个月（平均随访41个月），CR率为37.8%，PR率为32%[5]。总体而言，文件中悲凉CR患者OS跨越20年的病例[6，7]。

此外，已有永恒随访照料探讨了免疫微环境对HER2+乳腺癌患者预后的影响[8]。天然接头文件有限，但临床前数据提醒免疫系统参与抗体依赖性细胞免疫（NK细胞和CTL）[9]。适当性免疫细胞也参与永恒疗效。Treg分泌TGF-β和IL-10阻碍抗肿瘤作用[10]。淋巴细胞浸润>50%的局部晚期浸润性乳腺癌患者新扶植调治的彻底病理缓解率较高[10]。CD8+T细胞加多与预后改善接头[11]，而Th2细胞和Treg/FOXP3+细胞加多则预后较差[12]。本照料对39例永恒缓解患者进行CD3和FOXP3 IHC染色，发现永恒缓解患者每每年齿较轻，并伴有渊博CD3和FOXP3+T细胞浸润。与既往照料相背，非永恒缓解患者FOXP3水平裁减，提醒除Treg外，其他免疫细胞和细胞因子也可能影响肿瘤微环境。

参考文件：

[1]Tarantino P， Hamilton E， Tolaney SM， et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.

[2]Marty M， Cognetti F， Maraninchi D， et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265–4274.

[3]Valero V， Forbes J， Pegram MD， et al. Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel， carboplatin， and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol. 2011;29(2):149–156.

[4]Degirmenci M， Diniz G， Kahraman DS， Sahbazlar M， Koral L， Varol U， Uslu R. Investigating the Correlation Between Long-Term Response in Patients with Metastatic HER2+ Breast Cancer and the Activity of Regulatory T Cells: A Retrospective Study. Breast Cancer (Dove Med Press). 2024;16:645-655

[5] Xiong G， Deng L， Zhu J， et al. Prolyl-4-hydroxylase α subunit 2 promotes breast cancer progression and metastasis by regulating collagen deposition. BMC Cancer. 2014;14:1–7.

[6]Zhou P， Jiang YZ， Hu X， et al. Clinicopathological characteristics of patients with HER2-positive breast cancer and the efficacy of trastuzumab in the People’s Republic of China. Onco Targets Ther. 2016;9:2287–2295.

[7]Greenberg PA， Hortobagyi GN， Smith TL， Ziegler LD， Frye DK， Buzdar AU. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996;14(8):2197–2205.

[8]Moragon S， Hernando C， Martinez-Martinez MT， et al. Immunological landscape of HER-2 positive breast cancer. Cancers. 2022;14(13):3167.

[9]Swain SM， Shastry M， Hamilton E. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(2):101–126.

[10]Liefaard MC， van der Voort A， van Seijen M， et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and dual HER2-blockade. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):29.

[11]Ali HR， Provenzano E， Dawson SJ， et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. Ann Oncol. 2014;25(8):1536–1543.

[12]Shang B， Liu Y， Jiang SJ， Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015;5(1):15179.

审批编号：CN-148890灵验期至：2025-12-04

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东说念主士参考

*“医学界”死力所发表履行专科、可靠，但不合履行的准确性作念出答允；请接头各方在采纳或以此算作决议依据时另行核查。